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您的颈椎病是肠道菌群失调引起的吗?

发布时间:2021-06-04 14:00:01【作者:佰草通源】人气:

本文来源:秦宇航.肠道菌群失调与颈椎病的相关性探讨[J].中国全科医学,2019.[Epub ahead of print].

 

引言:

颈椎病(CS)既往被视为外力劳损引起的脊柱退行性病变,多从结构改变方面予以研究,而对其形成的免疫机制研究甚少。肠道菌群(IF)已被证明广泛参与了人体各组织系统的免疫调节,其同样可能通过免疫炎症途径影响CS的发生发展。由IF失调形成的长期低度免疫炎症反应可引起骨骼、血管、神经和肌肉等颈周组织的损伤,是CS形成的根本基础,而劳损只是辅助性因素,颈周组织退变亦只是过程或结果。CS绝不仅仅只是颈椎老化废用的表现,其更应被视为肠源性免疫紊乱引起的颈部损伤。

 

您的颈椎病是肠道菌群失调引起的吗?

 

 

临床报道指出,颈椎病(CS)患者几乎均存在胃肠道的症状,如腹胀、腹痛、食欲不振、恶心、嗳气、泛酸等,这种现象被称之为“颈胃综合征”。针对胃肠道症状进行有效治疗后,CS症状可因此而缓解,肢体功能活动亦能明显改善。鉴于颈胃综合征的普遍存在以及IF对消化道功能的调节作用,笔者推测,肠道菌群(IF)失调与CS发病之间可能存在密切联系,而探寻CS真正的原发病因应充分考虑IF失调所产生的重要影响,试论述理由如下:长期以来,CS被认为是由不良姿势导致颈椎退化的结果,是一个纯粹的应力性外科损伤。但近年研究不断证明,IF可通过免疫调节等途径影响骨骼、血管、神经和肌肉的结构及功能,如果这些影响集中体现在颈部,则IF将为CS的形成奠定内科基础。

1、IF对骨骼的影响及其与CS的关系

IF可通过调控宿主免疫系统来影响骨代谢。实验发现,在无菌小鼠肠道接种正常菌群后,骨量恢复至正常。予以普通小鼠罗伊乳杆菌6475喂养后,其肠道IL-1β、TNF基因的转录水平降低,同时反映成骨细胞活性的血清骨钙素水平显著增高、骨形成速率加快,小鼠骨量增加明显。说明IF能通过免疫调节影响破骨细胞和成骨细胞活性,从而干预骨质吸收和形成。

此外,肠道革兰氏阴性菌细胞壁的主要成分脂多糖(LPS)可诱导软骨细胞炎性反应已被充分证实。

基于上述内容推测,在CS椎骨病变的过程中,IF失调可能诱导了机体先期的免疫紊乱,进而使成骨细胞在颈部异常活跃,最终导致椎体后缘、小关节和钩椎关节附近的骨质增生。同样,椎间盘本身属于异化的软骨组织,亦可在IF失调产生异常LPS的情况下发生坏死而退变。因此,颈椎的骨质增生未必由颈椎椎体失稳引起,而椎间盘的脱水退变也未必由年龄或劳损引起,二者皆可由IF失调产生。

2、IF对血管的影响及其与CS的关系

IF失调可通过干预脂质代谢和免疫炎症反应,诱导动脉粥样硬化(AS)的发生发展。一方面,IF产生胆盐水解酶将结合胆汁酸转化为次级游离胆汁酸,后者通过G-蛋白偶联受体参与调节全身脂质代谢,IF失调则引起胆汁酸分泌紊乱,血脂异常。

IF还可将宿主摄入肉食中的胆碱和肉碱转化为三甲胺。三甲胺继而在肝内被转化为氧化三甲基胺,而后者可促使脂质在血管壁的沉积,进而形成AS。此外,IF失调还可影响非酶途径的亚硝酸盐还原,降低血液一氧化氮(NO)水平及其他血管活性因子浓度,如腺苷一磷酸活化蛋白激酶、缺氧诱导因子-1α、过氧化物酶体增殖物激活的受体-γ共激活因子1α,促使血管持续收缩、血流灌注减少。另一方面,IF失调可直接引起血管壁免疫损伤,促进AS形成。IF失调所释放的LPS可形成免疫复合物结合于炎症细胞膜受体CD14,进而激活单核细胞、巨噬细胞释放IL-6、TNF-α等炎性因子,诱导血管内炎症。

椎动脉AS致使管腔狭窄、管壁僵硬、血管弹性减弱是椎动脉型CS形成的一个重要病理基础。IF失调既然可以导致AS、影响血管舒缩及血供,则必然会对椎动脉存在相同的影响。因此,椎动脉型CS中椎动脉在横突孔内的扭曲和狭窄,未必由增生和退变引起,而很可能由IF失调铺垫了血管病变,最终导致椎动脉颈椎段的供血不足。

3、IF对神经系统的影响及其与CS的关系

IF可通过肠-脑轴途径作用于中枢神经系统,对宿主行为和情绪调控发挥重要作用。迷走神经是维系肠-脑轴交互作用的主干道,也是IF对神经系统产生影响的主要通路。IF本身能够合成诸多激素或者神经活性分子,如去甲肾上腺素、多巴胺、γ-氨基丁酸等,通过迷走神经传入中枢神经系统,产生相应的神经元抑制或兴奋作用。BRAVO等的研究发现,益生菌可通过迷走神经调节大脑皮质γ-氨基丁酸(GABA)受体表达,从而减轻焦虑、抑郁行为,而切断迷走神经后,食用鼠李糖杆菌小鼠不再表现出抗焦虑和抗抑郁效应,同时中枢GABA受体mRNA表达不再发生改变,表明益生菌对小鼠异常行为的改善作用由迷走神经介导。

IF同样可以调节神经系统中5-羟色胺(5-HT)的水平。IF可酵解碳水化合物产生短链脂肪酸,刺激肠道嗜铬细胞大量分泌5-HT,通过与神经细胞膜上GRP41和GPR43受体的结合继而影响交感神经的功能。

此外,中枢神经系统内的小胶质细胞、脑脊液中的白细胞、脉络丛和硬脊膜内的巨噬细胞、树突状细胞,其表面均存在Toll受体,能直接与LPS产生应答并释放细胞因子,引发中枢免疫炎症反应。I型干扰素和色氨酸经IF所代谢的相关产物可通过芳香烃受体途径调节神经星形胶质细胞的活性,继而影响中枢的炎性反应。

可见,IF的相关代谢产物均可通过肠-脑轴等途径与神经系统建立交互联系,从而影响后者内部的免疫激活和炎症反应。如5-HT既是神经递质,又是炎性因子,除了引发神经疼痛,亦被证明与诱导焦虑抑郁情绪有关。CS患者几乎均有颈部或上肢僵硬、疼痛或麻木的症状,同时伴随长期的焦虑抑郁情绪,据统计40%~60%的患者有神经衰弱综合征或精神异常等方面表现。由此推测,CS的疼痛和焦虑抑郁症状很可能由IF失调所导致的神经免疫炎症引起,而未必由椎间孔或椎管内的增生压迫导致。

4、IF对肌肉的影响及其与CS的关系

有研究显示,予以肘部屈肌损伤性对抗运动后的受试者益生菌口服,发现其肌肉内部IL-6含量降低,肌力降低较少,说明益生菌对维持骨骼肌肌力、促进肌纤维修复和抑制炎性坏死具有重要作用。有研究证明,老年骨骼肌肌量减少患者存在IF失调,表现为致病性肠杆菌群增加,同时此菌群的丰度与骨骼肌质量指数呈负相关。

CS患者均存在颈部肌肉退变,主要表现在颈肌体积变小,脂肪含量增加,肌纤维萎缩;而颈部肌力衰退与颈椎失稳互为因果,导致CS反复发作,迁延难愈。由上述研究可知,IF失调可使有害菌群增加而益生菌减少,继而引起免疫炎症反应促使颈肌变性和运动功能下降。可见,不良应力损伤并非引起颈肌退变的唯一原因,IF失调同样可以导致颈肌肌力下降和肌肉萎缩,从而诱导CS的产生。

5、作者观点

传统观念认为,椎间盘的脱水变性及其继发的颈椎退变和颈部持续性应力劳损构成了CS发生的两大基础,尤以椎间盘的退变为发病的首要因素。但这种理论只是简单地从解剖形态改变的结果反推了CS的病因,却未对深层次的致病因素比如免疫失调加以研究。实际上,椎间盘的变性和应力所致损伤最终均通过炎症反应实现,而CS所表现出的疼痛麻木症状亦为炎症反应的固有特征,因此从炎症反应入手进而上溯探寻机体免疫功能是否存在紊乱理应成为揭示CS病因的主导方向。

结合前述内容分析,CS很可能由持续性免疫紊乱或损伤引起,而并非单纯的颈部组织结构退化。证据如下:(1)CS年轻化趋势。日益增多的青少年CS患者的影像学检查表明,该患病群体颈椎间盘及其他椎体结构退变并不明显,仅以颈椎生理曲度改变为主要特征。(2)临床症状与影像学检查不一致。影像学检查所显示的压迫现象与患者的症状轻重不能对应,压迫重而病情轻的病例为数不少。(3)治疗结果。大量患者经保守治疗和康复锻炼后,临床症状消失恢复至正常生活,而病程前后影像学检查并无显著改变,颈椎退变依然存在。(4)腰椎间盘突出症存在自身免疫反应。腰椎与颈椎同为脊柱构成部分,致病原理一致;既然腰椎间盘突出症已被证明可由自身免疫紊乱引起,则CS存在自身免疫紊乱被证明只是时间问题。这些现象均难以用传统机械压迫理论解释。

IF在肠外诸多慢性免疫性疾病的病理发展中都起着重要作用,甚至直接与患病机制有关。骨性关节炎(OA)患者的关节液中已成功检测出LPS,证明IF直接参与了OA发病。同理,通过上述IF失调对颈部组织的影响可以看出,IF失调所释放的以LPS为代表的细菌毒素及其他有害产物可在机体内产生慢性低度炎症反应,即所谓的“代谢性内毒素血症”,造成颈周骨骼、血管、神经和肌肉受损,而代谢性内毒素血症正是免疫紊乱的体现。据此推测,IF失调造成机体持续性免疫紊乱继而引发颈部组织慢性低度炎症损伤构成了CS的原始病因;CS的发病过程由此假设可以还原为:颈部组织原已被IF失调诱导的免疫炎症所逐渐“侵蚀”,加上不良应力的刺激,故而表现为颈椎失稳、退变增生,最终形成相关组织压迫而发病。因此,IF失调是CS的根本致病因素,而退变增生只是CS的结果。

从理论上看,这种由IF失调所产生的持续免疫炎症反应对机体的影响应该是广泛多面的,然而其为何能集中于颈部诱发CS?其首要原因是由于肠道内神经系统的反射作用,可参考颈胃综合征的发病机制加以解释:IF失调产生各种免疫炎症刺激信号,通过植物神经或/和迷走神经逆向传入脑内相关区域产生优势灶。该优势灶再通过颈部的交感神经网络扩散至颈部各组织,引起功能或器质性变化最终形成CS。较之于其他机体脏器,丰富的肠神经系统成为IF失调的直接感应器和放大器,为免疫炎症信号的传递奠定了特有的生理基础。其次要原因是颈部的慢性劳损。劳损在CS的发病过程中可能只扮演了辅助性角色,其一方面产生炎症趋化作用使原已受损的颈部组织更加脆弱,另一方面使病变结构难以修复、病情反复发作。

  综上所述,CS绝不仅仅只是颈椎老化废用的表现,其更应被视为肠源性免疫紊乱引起的颈部损伤。IF与CS之间存在密切联系,由IF失调形成的慢性低度免疫炎症反应是CS形成的根本基础,外力劳损为辅助性因素,而颈周组织的退变只是过程或结果。今后在CS的预防与治疗过程中应重视对IF的干预和免疫调节,其治疗理念应从单纯的颈肩部肌力锻炼、局部止痛和解除物理压迫逐渐过渡到重点维持IF种类平衡、调节免疫系统和保护消化道功能上来。可以探索利用益生菌治疗CS的方法,并且减少激素和消炎止痛药物的运用。未来对CS的研究应注意引入更多的自身免疫指标进行免疫监测,同时期待有更多的研究,比如在颈椎间盘和邻近组织中发现LPS等IF相关代谢产物,为证明IF与CS的相关性提供确凿有力的依据。

 

注意:益生菌不是药物,它不用于治疗任何疾病,无论是生理的还是心理的。益生菌是作为健康生活方式的一种补充,同时还应该注意营养丰富的食物、充足的运动、足够的睡眠和减少伤害肠道菌群的任何行为。
 

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