任何不考虑肠道菌群的抑郁症治疗最终可能都将是徒劳

一个人的肠道中拥有数以万亿计的细菌，甚至远远超过整个人体细胞的数量，它们所编码的基因数量是人类自身基因组的150倍。

肠道菌群和大脑之间存在着复杂的双向相互作用，称之为微生物-肠-脑轴，包括神经系统（迷走神经）、内分泌系统（下丘脑-垂体-肾上腺轴，HPA）和免疫系统（细胞因子和趋化因子）之间复杂的相互作用。

 

来自无菌小鼠模型的实验证据表明，肠道菌群在中枢神经系统的发育和功能中具有重要作用，这些发现为一些常见的人类精神疾病的肠道起源假说提供了合理的依据：

 

• HPA轴应激反应——无菌小鼠的HPA轴发育异常，导致其对应激的反应发生改变，通过重新定植肠道菌群或单一补充益生菌婴儿双歧杆菌可以纠正这种异常。
• 认知——无菌小鼠大脑皮层和海马中脑源性神经营养因子（BDNF）表达水平降低，这与记忆缺陷相关。
• 社交发育——无菌小鼠的社交动机减少，社会新颖性偏好降低，表现出社交回避行为。重新定植细菌可以逆转这些行为。
• 情绪和情感——无菌小鼠的探索性行为增加，焦虑水平降低。
• 神经保护作用——无菌小鼠的小胶质细胞功能和稳态改变，血脑屏障通透性增加

 

抑郁症的病理生理非常复杂，涉及神经递质失衡、HPA轴功能失调、炎症和微生物-肠-脑轴。研究表明，肠道菌群异常或微生物-肠-脑轴功能失调可能直接导致精神障碍，比如重度抑郁症，因此纠正这些问题可以减轻抑郁症状。

 

肠道菌群和抑郁症

 

在人类肠道中，90%以上的细菌是由拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌门和放线菌门组成的。特别是厚壁菌门，已经被证明在抑郁症患者和健康对照组之间具有显著的差异。

 

2019年的一项基于人群的研究调查了特定肠道细菌与抑郁症及其生活质量之间的相关性。在本研究中：

 

• 产丁酸的栖粪杆菌属和粪球菌属细菌与较高的生活质量水平相关。
• 在抑郁症患者中，戴阿利斯特菌属和粪球菌属细菌显著减少。
• 此外，研究人员检测到了肠道微生物合成的多巴胺代谢物3,4-二羟基苯乙酸的潜力，并表明它的存在与更好的生活质量得分相关。

 

其它证据表明，某些细菌菌株与特定的抑郁症状有关：

 

• 肠道细菌总数是失眠和抑郁症症状快速自评量表（QIDS-SR）中抑郁评分高的一个预测因素。
• 肠杆菌科细菌的减少预示着广泛性焦虑障碍量表（GAD-7）中焦虑评分较高。

 

一项系统性综述调查了抑郁症患者肠道中的5个细菌门：拟杆菌门、厚壁菌门、放线菌门、梭杆菌门和变形菌门。他们发现：在隶属于所有这五个细菌门的细菌属中，有9个细菌属在重度抑郁症患者中较高，包括厌氧棒状菌属、布劳特氏菌属、梭菌属、克雷伯氏菌属、毛螺菌属、副拟杆菌属、副萨特氏菌属、考拉杆菌属和链球菌属；而有6个细菌属明显减少，包括双歧杆菌属、戴阿利斯特菌属、埃希氏菌属、志贺氏菌属、栖粪杆菌属和瘤胃球菌属；另有6个细菌属在不同的研究中得到不同的结果，包括别样杆菌属、拟杆菌属、巨单胞菌属、震颤杆菌属、普氏菌属和罗斯拜瑞氏菌属。

 

这些发现都表明了肠道菌群及微生物代谢物与肠道炎症以及心理健康水平和生活质量下降之间重要的相互关联。

微生物-肠-脑轴和抑郁症的病理生理学

 

抑郁症的肠道菌群假说认为，微生物-肠-脑轴功能障碍是重度抑郁症病理基础的重要组成部分。

 

肠道健康可以自下而上的影响大脑功能，而大脑功能又可以自上而下的影响肠道健康，肠道与大脑之间的这种双向关系，表明重度抑郁症是一种以大脑和外周功能紊乱为特征的全身性疾病。

 

1、HPA轴

 

肠道菌群是应激反应及其相关后果的调节因子。应激可以改变肠道菌群的组成、功能和代谢活动。

 

尽管微生物生态系统非常具有弹性，在短暂的改变后可以迅速恢复到稳定平衡状态，但是持续的压力可能会破坏它们的相对稳定性，因为随着时间的推移，它们会进入到一个新的平衡。

 

急性压力下的皮质醇释放是对压力源存在的一种自然的生物反应，而慢性压力是一种以HPA轴功能失调为特征的不适应过程。急性应激对肠道菌群的影响有限，而慢性应激可能导致肠道菌群临床意义上的失衡：

 

• 随着皮质醇水平的增加，肠壁通透性也会增加（肠漏），从而促进全身炎症反应。
• 肠漏会导致促炎症状态，表现为循环中TNF-α、IFN-γ和IL-6水平升高。
• 众所周知，IL-6可以激活HPA轴，随着时间的推移，它还会下调糖皮质激素受体的表达。这些受体是一种抑制HPA轴的反馈机制，它们的下调会导致HPA轴过度活跃和过度敏感。
• 这些变化会导致海马5-羟色胺的减少以及BDNF表达的减少，所有这些都会增加抑郁的易感性。

 

最后，也有研究表明压力可以直接塑造肠道菌群的组成。有证据表明，母亲孕期的压力可以改变阴道菌群组成，然后对后代的菌群产生影响。

2、神经递质

 

越来越多的证据表明，细菌会分泌一些神经活性化合物，具有影响睡眠、食欲、情绪和认知的特性。

 

这些神经活性化合物既可局部作用于肠道神经系统，也可通过血脑屏障或迷走神经直接作用于大脑。此外，越来越多的证据似乎表明，这些神经递质可以调节突触活动。

 

• 乳酸杆菌可以分泌乙酰胆碱
• 念珠菌、链球菌、大肠杆菌和肠球菌都能分泌5-羟色胺
• 芽孢杆菌和沙雷氏菌可以产生多巴胺
• 乳酸杆菌和双歧杆菌可以产生γ-氨基丁酸

 

3、短链脂肪酸

 

短链脂肪酸是肠道菌群通过厌氧发酵膳食纤维和抗性淀粉等不可消化的多糖所产生的主要代谢产物。

 

短链脂肪酸发挥着许多重要功能：

 

• 短链脂肪酸影响肠黏膜免疫、肠道屏障的完整性和功能。
• 短链脂肪酸会与负责释放肠道激素（胰高血糖素样肽1、肽YY）和神经递质（5-羟色胺、γ-氨基丁酸）的肠内分泌细胞上的受体相互作用。
• 短链脂肪酸通过调节白介素的分泌来诱导调节性T细胞的分化。
• 短链脂肪酸通过诱导调节性T细胞分化和调节白介素的分泌来影响系统性炎症。
• 短链脂肪酸可以穿过血脑屏障，通过影响神经胶质细胞、调节神经营养因子的水平、增加神经发生、促进5-羟色胺的生物合成以及改善神经元内稳态和功能来影响神经炎症。

 

4、脑源性神经营养因子（BDNF）

 

脑源性神经营养因子（BDNF）是一种重要的神经营养物质，对与情绪和认知功能相关的神经元的生存和维持至关重要。

 

证据表明，大脑边缘系统中BDNF水平的改变在抑郁症的神经生物学中起关键作用。

 

• 双歧杆菌可以增加海马中BDNF的水平
• 增加乳酸杆菌的水平可以增加大脑中BDNF的表达
• 补充益生元（低聚果糖和低聚半乳糖）可以增加海马BDNF的水平

 

5、迷走神经

 

肠道神经系统由2-6亿个神经元组成，因此，肠道也被称为“第二大脑”。这些神经元主要由迷走神经控制，因此迷走神经是大脑和肠道之间的主要连接。

 

• 增加肠道迷走神经的神经活动可导致肠道神经炎症，进而导致焦虑
• 补充特定益生菌具有抗焦虑的效果，这由迷走神经调节的，因为切断迷走神经后，益生菌的抗焦虑作用就消失了。

 

6、脂多糖

 

脂多糖（LPS）是一种促炎症的内毒素，是革兰氏阴性细菌细胞壁的组成部分。

 

LPS可以引发与焦虑、抑郁、认知缺陷和内脏疼痛有关的炎症反应。

 

• 如果太多LPS穿过肠道屏障进入血液循环，就会导致炎症细胞因子级联反应，以IFN-γ的产生为特征。
• LPS引起的炎症反应会增加吲哚胺-2,3-双加氧酶（IDO）的水平，这是一种催化色氨酸代谢为犬尿氨酸的关键酶。
• 色氨酸被IDO代谢为犬尿氨酸，而犬尿氨酸途径与一系列的精神疾病有关，包括抑郁症。
• 犬尿氨酸途径不仅会减少用于5 -羟色胺合成的色氨酸的可用性，也可能产生氧自由基和神经毒素。

 

7、微量营养素

 

肠道菌群会产生水溶性维生素，也会影响微量营养素的肠道吸收。

 

因此，肠道菌群失调可能导致微量营养素的缺乏，进而导致抑郁。

 

• 重度抑郁症患者中大量减少的双歧杆菌可以合成核黄素、烟酸和叶酸。
• 叶酸缺乏与抑郁有关，而补充甲基叶酸对抑郁症有效。

 

8、抗生素

 

一项大规模的人群研究发现，反复使用抗生素引起的肠道菌群失调会增加抑郁和焦虑的风险。

 

一般来说，抗生素的使用会降低肠道微生物的多样性，增加对病原体感染和定植的易感性。不同的抗生素对肠道菌群的影响不尽相同。

 

• 环丙沙星会减少肠道微生物多样性，大大减少肠道有益细菌的数量，包括双歧杆菌。这些影响在健康的成年人身上可以持续几周到一年。
• 阿奇霉素会导致成人厚壁菌门细菌的多样性暂时的减少，这种影响在儿童中更加明显和有害。
• 孕妇分娩期间预防性使用抗生素（氨苄青霉素和庆大霉素）预防B群链球菌感染，与婴儿长期肠道菌群失调有关，无论采用何种分娩方式。

 

因此，广谱抗生素的使用可以引起肠道菌群组成的紊乱，并可能持续数月至数年。

益生元和益生菌的作用

 

益生元是能够被选择性地发酵、引起肠道菌群成分和/或活性的改变，从而有益于机体健康的食物成分。

 

益生元应该具备以下几个条件：

 

• 既不能被消化酶水解，也不能被胃肠道吸收
• 能够被肠道细菌发酵
• 可以选择性地刺激肠道有益细菌的生长和/或活性
• 能够改善宿主的健康

 

益生菌是摄入足够数量时，能够对宿主健康有益的活性微生物。好的益生菌应该具备以下条件：

 

• 足够数量
• 有活性
• 对宿主健康有益

 

益生菌和益生元的潜在作用机制包括：

 

• 调节肠道菌群
• 保护肠道屏障完整性
• 通过肠道相关免疫系统防止细菌易位和调节局部炎症反应

 

更多内容可参阅：

 

 

 

有证据表明，每天摄入益生菌补充剂对改善重度抑郁症患者的情绪、焦虑和认知有积极作用。益生菌对焦虑症状的影响可能最为显著，而焦虑症状通常与抑郁症并存。

 

一项系统性综述提供强有力的证据表明：

 

益生菌治疗可通过增加5-羟色胺的可用性和/或降低炎症标志物水平来改善重度抑郁症相关症状。益生菌作为一种新的抑郁症治疗方法的潜力可能会对那些寻求抗抑郁治疗的人产生重大影响，减少与典型抗抑郁治疗相关的羞耻感、潜伏期和副作用。

 

尽管已经有大量的临床前数据，但是益生菌对心理健康的临床影响还没有在抑郁症患者群体中进行比较全面的研究。益生菌对缓解抑郁症状的疗效以及理想的治疗时间、剂量和益生菌菌种等还有待进一步研究。

总结

 

• 肠道菌群与重度抑郁症密切相关，这源于大脑和肠道之间的双向相互作用。
• 肠道菌群多样性和组成的改变可能是重度抑郁症发生的危险因素之一，进而可能在症状的严重程度中发挥作用。
• 研究表明，特定的细菌物种与抑郁行为有关，因此，与抑郁症相关的肠道菌群组成的研究具有很大的临床潜力。
• 益生菌和益生元具有治疗抑郁症的极大潜力，但是还需要更全面的研究。

 

不久前，很多声称抑郁症等精神疾病是由肠道菌群失衡引起的以及那些通过肠道来治疗这些疾病的科学家和健康专业人士往往人们认为是骗子。许多主流医生和精神科医生仍然坚持老一套，拒绝接受肠道健康与心理健康相关的观点；然而现在，越来越多的关于肠脑轴的研究已经开始让一些健康专业人士和科学家们重新思考他们的信念和做法。越来越多的人意识到，抑郁症的药物治疗并不能解决疾病的根本原因，而仅仅是掩盖了疾病的症状。肠道与大脑密切相关的新发现应该可以引发心理学和医学的范式转变。

 

既然我们已经了解了我们和我们的肠道微生物之间的奇妙的合作关系，我们就可以更好地控制它们。改善情绪和认知的力量其实就掌握在我们的手中。我们可以通过改善我们的肠道和肠道菌群来优化我们的思维和情绪。任何不考虑肠道的治疗抑郁症的方案最终都将是徒劳。